Gözlemsel çalışmalar, antidepresanların intiharları ikiye katladığına dair deney sonuçlarını doğruluyor

Gözlemsel çalışmalar, antidepresanların intiharları ikiye katladığına dair deney sonuçlarını doğruluyor, Peter C. Gøtzsche, MD, Temsili görseller (MIA)

  "Bir kişinin intihar edip etmediğine ya da intihara teşebbüs edip etmediğine karar vermek hemen hemen tüm durumlarda nispeten kolay olmalıdır. Fakat psikiyatrideki pek çok şey gibi bu da ticari çıkar çatışmaları yüzünden müzakere edilebilir, gizlenebilir ve etkilenebilir."

Rastgele denemeler....

Birçok intihar ve intihar girişimi, randomize denemelerin yayınlanmış raporlarından çıkarılmıştır ve bu çıkarımlar önyargılıdır ve plasebo yerine ilaçları tercih etmektedir. Bu nedenle, yayınlanmış raporlara dayalı intihar olaylarının meta-analizleri, depresyon ilaçlarının neden olduğu intihar riskini hafife alacaktır. İntiharın zor bir son nokta olduğunu ve ilaç düzenleyicilerinin üreticilerin kendilerine sunduğu klinik çalışma raporlarına dayanarak gerçekleştirdiği analizlere inanabileceğimizi düşünebilirdik, ancak durum böyle değil. Thomas Laughren, FDA'nın 2006 yılında depresyon ilaçlarının plasebo kontrollü denemelerine katılan 100.000 hastaya ilişkin meta-analizinden sorumluydu.

Beş yıl önce yine FDA verilerini kullanarak yayınladığı bir makalede, depresyon ilaçları alan hastalarda intihar oranının, FDA'nın intihar konusunda zorlandığı dönemde bildirdiğinden 10 kat daha fazla olduğunu bildirmişti. Laughren, 2001 tarihli makalesinde, ilaç kullananlarda intihar oranının plasebo kullananlara göre dört kat fazla olduğu gerçeğine dair yüzümüze çarpan bir yorumda bulunmamıştı; bu istatistiksel olarak anlamlı bir farktı (P = 0,03, benim hesaplamam). Laughren, intihar konusunu örtbas ettikten sonra FDA'den ayrılınca, kendisinin yönetici olduğu Laughren Psikofarm Danışmanlık (L. Psychopharm Consulting) şirketini kurdu.

FDA, depresyon ilaçlarının 25 yaşından küçük hastalarda intihar davranışını (intihar hazırlığı veya daha kötüsü) önemli ölçüde artırdığını bildirdi, olasılık oranı 2,30 (P = 0,04). 24 yaşından büyük hastalar için böyle bir ilişki yoktu, olasılık oranı 0,87 (P = 0,48). Ancak FDA'nın devasa meta-analizi güvenilir değil. FDA, şirketlerin daha önce intihar olaylarıyla ilgili olarak kendilerini aldattığını bilmesine rağmen, kurum onlardan denemelerinde muhtemelen intiharla ilgili olumsuz olayları değerlendirmelerini ve FDA'ya göndermelerini istedi. FDA'nın elde edeceği kanıtların büyük ihtimalle hatalı olacağını kabul etmesi çok uygundu, çünkü bu, kurumun ilaçları onayladığında daha önce başarısız olduğu yönündeki suçlamaların riskini azaltacaktı.

FDA'nın meta-analizinin intihar riskini büyük ölçüde hafife aldığını gösterdim. FDA'nın depresyon ilaçları kullanan 52.960 hastada yaptığı analizde sadece beş intihar vardı, ancak Lilly'nin 1990 tarihli bir iç yazışması, denemelerde fluoksetin kullanan 6.993 hastada dokuz intihar olduğunu ve 1995 tarihli bir meta-analizde paroksetin kullanan sadece 2.963 hastada beş intihar olduğunu tanımladı. Ve bunlar FDA'nın plasebo kontrollü denemelerin meta-analizine dahil ettiği 18 ilaçtan sadece ikisiydi. Bu tutarsızlığın bir nedeni, FDA'nın yalnızca denemelerin randomize fazında meydana gelen olayları dahil etmiş olmasıdır.

Plasebo gruplarında da sorunlar var. GlaxoSmithKline, Eli Lilly ve Pfizer, hastaların plaseboya randomize edildiği sırada meydana gelmemelerine rağmen, intihar veya intihar girişimi vakalarını denemelerinin plasebo koluna eklediler. Bu olayların bir kısmı, hastalar randomize edilmeden önce, hazırlık döneminde meydana geldi, diğer olaylar ise randomize faz bittikten sonra aktif ilaç grubunda meydana geldi. Bu ciddi bir dolandırıcılıktır.

FDA'nın intihar riskini ciddi şekilde hafife almasının üçüncü nedeni, analizlerin yalnızca randomize fazı içermesi ve herhangi bir takip periyodunu içermemesidir. Bunun etkisi, Pfizer tarafından pazarlanan sertralin için çok açık bir şekilde gösterilmiştir. Bir meta-analizde Pfizer, randomize fazın bitmesinden 24 saatten fazla bir süre sonra meydana gelen tüm olaylar çıkarıldığında yetişkinlerde intihar olayları için 0,52'lik bir risk oranı buldu. Pfizer, 30 günlük bir takip sırasında meydana gelen olayları dahil ettiğinde, intihar olaylarında bir artış oldu, risk oranı 1,47.

Randomize faz bittikten sonra meydana gelen intihar olaylarını dahil etmek önemlidir çünkü bu, hastaların bir noktada ilaçları almayı bırakacağı ve bu da yoksunluk etkileri nedeniyle intihar riskini artıracağı gerçek hayatta olanları yansıtır.

2019'da bağımsız araştırmacılar FDA verilerini yeniden analiz ettiler ve takip sırasında meydana gelen zararları dahil ettiler. Diğer araştırmacılar gibi, intihar olaylarının manipüle edildiğini buldular; örneğin paroksetin verilerinde yanlışlıkla plasebo grubuna atanmış olan iki intiharı çıkardılar. Yetişkinlerde aktif gruplarda plasebo gruplarına göre iki kat daha fazla intihar bildirildi, olasılık oranı 2.48 (yüzde 95 güven aralığı 1.13-5.44, yani sonuç istatistiksel olarak anlamlıydı). Tam tersine, FDA analizi yetişkinlerde artmış bir intihar riski bulmadı (yukarıya bakın).

Bu nedenle, randomize çalışmalar depresyon ilaçlarının hem çocuklarda hem de yetişkinlerde intihar riskini artırdığını göstermektedir.

Randomize denemelerin uzun vadeli takibi...

Randomize çalışmaların uzun dönemli takibi depresyon ilaçlarının intiharları arttırdığını doğrulamaktadır. Baldessarini ve arkadaşları 17 çalışmayı inceledi ve 100 kişi-yıl başına intihar düşüncesi insidansının ilaç gruplarında 3,77 (yüzde 95 güven aralığı 3,07-4,31) ve plasebo gruplarında 1,69 (1,21-2,38) olduğunu buldu. Güven aralıkları birbirinden çok uzak olduğunda ve örtüşmediğinde, fark istatistiksel olarak güçlü bir şekilde anlamlıdır.

Olay sayısı aynı şeyi göstermektedir. 3086'ya karşı 2372 hastada 134'e karşı 36 olay vardı. İntihar girişimleri veya intihar için olay sayısı 42 (%1,4)'e karşı 10 (%0,4) idi.

Dikkat çekici olarak, gözlenen intihar oranı majör depresif bozukluğu olan hastaların klinik örneklemlerine göre yedi kat daha fazlaydı ve 2,5 olan intihar girişimi oranı klinik örneklere göre (yaklaşık 5) çok daha düşüktü; bu da denemelerde intihar girişimlerinin daha ölümcül olduğunu gösteriyordu. Bu bulgu diğer gözlemlerle de örtüşüyor. Depresyon ilaçlarının neden olduğu intiharlar çoğu zaman uyarı yapılmadan gerçekleşir ve yöntem genellikle şiddet içerir; örneğin kendini asmak, ateş etmek ya da bir trenin önüne atlamak gibi; bu da intihar girişiminin başarılı olmasını neredeyse garantiler. Daha yaygın yaklaşım, çoğu zaman bir yardım çığlığı niteliğinde olan aşırı dozda hap almaktır.

Depresyon hapı kullananlarda intiharlarda şiddet kullanımının yaygın olmasının sebebi, hapların akatiziye yol açabilmesidir. Depresyon hapları ve diğer psikiyatrik ilaçlar nedeniyle intihar, şiddet ve cinayet işlemenin, aşırı huzursuzluk ve içsel çalkantı hali olan akatizi ile güçlü bir bağlantısı vardır.

Kelimenin tam anlamıyla hareketsiz oturamayacağınız anlamına gelir. Parmaklarınızı şıklatma, kıpırdanma, bacaklarınızı oynatma veya durmadan yukarı aşağı yürüme isteği duyabilirsiniz. Akatizi görünür olmak zorunda değildir ancak aşırı kaygı ile içsel işkenceye neden olabilir. Akatizi var olan en tehlikeli semptomlardan biri olmasına rağmen, psikiyatristler genellikle bunu göz ardı eder veya reddeder. Bir ders kitabı, akatizinin temel semptomlarını "ajite depresyon" olarak adlandırmıştır.

Baldessarini ve diğerlerinin incelediği çalışmalar plaseboya karşı önyargılıydı. Bu tür denemelerdeki hastalar, randomize edilmeden önce neredeyse her zaman bir depresyon ilacı kullanıyorlar. Bu, plaseboya gelen hastaların akatizi riskini artıran yoksunluk etkilerine maruz kaldığı anlamına gelir. Bu nedenle intihar riskinin yazarların bildirdiğinden bile daha büyük olmasını bekleriz.

Gözlemsel çalışmalar...

İntihar riskiyle ilgili birçok gözlemsel çalışma son derece yanıltıcıdır ve hatta bazıları sahtekarlığa bile yaklaşmaktadır, çünkü çıkar çatışması olan yazarlar depresyon ilaçlarının intihar riskini artırmadığını göstermek için isteklidir. 

Ancak, randomize denemeler de kusurlu olduğundan ve hastalar daha az iyi kontrol edildiğinde klinik uygulamada ne olduğunu yansıtmadığından, gözlemsel çalışmaları da dikkate almakta fayda vardır. Gördüğüm en güvenilir meta-analiz 2021'den ve yöntemleri örnek niteliğinde. Yazarlar, intihar sonuçları olan tüm endikasyonlara sahip yeni depresyon ilaçlarının kohort ve vaka kontrol çalışmalarını dahil ettiler ve birkaç duyarlılık analizi yaptılar.

Yazarlar depresyonda 19 ve diğer endikasyonlarda 8 çalışmayı toplam 1,45 milyon yetişkine dahil ettiler. Çalışma sonuçları, kilit yazarların finansal çıkar çatışmaları olup olmadığıyla güçlü bir şekilde ilişkiliydi (P < 0,001). Çıkar çatışması olmayan depresyon çalışmalarında depresyon ilaçları ile önemli ölçüde daha fazla intihar bildirildi, risk oranı 1,94 (%95 güven aralığı 1,46 ila 2,59). İntihar veya intihar girişimi için risk oranı 2,02'ydi (1,66 ila 2,46). 

Bu yazarlar ayrıca psikiyatri dergilerinde yayınlama ekosistemi hakkında oldukça rahatsız edici sonuçlar yayınladılar. Dahil ettikleri 27 çalışmaya dayanarak, olumsuz sonuçlar bildiren çalışmaların (antidepresan maruziyetiyle artan intihar riski) psikiyatri dergilerinde yayınlanma olasılığının daha düşük olduğunu gösterdiler; finansal çıkar çatışması olan baş yazarlar daha olumlu sonuçlar bildiriyor; ve çalışmaları en saygın psikiyatri dergilerinde yayınlanıyor.

Bunlardan önceki gözlemsel çalışmaların son meta-analizi 2009 yılında Barbui ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır. Birkaç eksikliği vardır. Sadece SSRI'ları ve sadece depresyonu içermiştir ve dahil edilen tüm çalışmaların baş yazarları çıkar çatışması yaşamıştır. Bu altı çalışma (sekiz olarak tanımlanmıştır ancak ikisi aynı yazarlar tarafından tekrarlanmış gibi görünmektedir) 2021 meta-analizine de dahil edilmiştir.

Barbui ve arkadaşları SSRI'lara maruz kalmanın ergenlerde intihar riskini 5,81 (1,57'ye 21,51) ve intihar veya intihar girişimi riskini 1,92 (1,51'e 2,44) oranında artırdığını bildirmiştir. Yetişkinlerde bu tahminler sırasıyla 0,66 (0,52-0,83) ve 0,57 (0,47-0,70) olarak bulunmuş olup, bu da SSRI'ların koruyucu bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.

Barbui ve ark.’nın meta-analizi hala etkilidir ve güncel araştırmalarda, klinik kılavuzlarda ve bilimsel tartışmalarda sıklıkla atıfta bulunulmaktadır. JAMA Psychiatry'nin 2019'da gözlemsel çalışmalardaki olumsuz olaylara ilişkin 45 meta-analizin incelendiği bir inceleme, "Antidepresan kullanımı psikiyatrik bozuklukların tedavisinde güvenli görünmektedir" sonucuna varmıştır; bu yanıltıcıdır, çünkü Barbui ve diğerlerinin meta-analizi ilaçların ergenlerde intiharları artırdığını göstermiştir. Bu, intiharları rapor eden tek meta-analizdi. Ayrıca yetişkinlerde intihar eğilimine karşı antidepresanların koruyucu rolünü destekleyen "çok düşündürücü kanıtlar" olduğunu yazdılar ki bu da yanıltıcıdır. 

Yazarlardan dördünün 60 ilaç firmasıyla ilgili mali çıkar çatışması vardı (bazılarında birden fazla yazar için bahsedilmişti). Bu belki de onların "antidepresan kullanan çocuk ve ergenlerde intihar eğiliminin artmasının, antidepresan kullanımının doğrudan bir sonucu olmaktan ziyade, intihara meyilli bireylerde depresif semptomların başarısız bir şekilde azaltılmasıyla ilişkili olabileceği" yönündeki saçma spekülasyonlarını açıklayabilir. Plasebo kontrollü çalışmalara dayanarak depresyon ilaçlarının intiharlara neden olduğunu zaten biliyoruz. Yazarlar, "gençlerdeki intihar eğiliminin ... antidepresan kullanımından ziyade altta yatan hastalıktan kaynaklanabileceğini" öne sürme cüretini bile gösterdiler. 

    "Bu, önde gelen psikiyatristler için standart senaryodur: 'asla ilaçları suçlamayın, meydana gelen herhangi bir istenmeyen olay için her zaman hastaları veya hastalıklarını suçlayın.'"

Sonuçlar...

Depresyon ilaçları hem çocuklarda hem de yetişkinlerde intihar riskini iki katına çıkarır. Buna karşılık, psikoterapi intihar riski en yüksek olan hastalarda, yani intihar girişiminden sonra hastaneye yatırılanlarda intihar riskini yarı yarıya azaltabilir.

2024 yılında yapılan bir meta-analizde, birleşik bir sonuç kullanıldı: intihar girişimleri, intihar veya diğer ciddi psikiyatrik yan etkiler (yani psikiyatri acil servis ziyareti veya psikiyatri hastanesine yatış). Psikoterapinin depresyon ilaçlarından daha üstün olduğu, olasılık oranı 0,45 (0,30 ila 0,67), P = 0,001; depresyon ilaçlarıyla kombine tedavinin, tek başına ilaç kullanmaktan daha iyi olduğu, olasılık oranı 0,74 (0,56 ila 0,96), P = 0,03; ve kombine tedavinin, tek başına psikoterapi kullanmaktan daha kötü olduğu, olasılık oranı 1,96 (1,20 ila 3,20), P = 0,012) gösterilmiştir.

Depresyon ilaçlarının depresyon üzerindeki etkisi, depresyon için Hamilton ölçeğinde algılanabilen en küçük etkinin oldukça altındadır ve herhangi bir nedenle ilacı bırakan hasta sayısı plaseboya göre %12 daha fazladır (P < 0,000,01). Hastalar deneyde kalmaya veya deneyden ayrılmaya karar verirken ilaçların yararları ve zararları arasındaki dengeyi göz önünde bulundurduklarında, ilacın genel etkisinin negatif olduğu görülmektedir.

Depresyon ilaçları depresyon için işe yaramıyor ve en çok korkulan sonuç olan intiharın ortaya çıkma olasılığını artırıyor. İlaçların depresyon için kullanılmaması gerektiği dışında başka bir sonuca varamıyorum. Depresyon hastaları psikoterapi ve diğer psikososyal müdahalelerle tedavi edilmelidir. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, psikoterapinin uzun vadede depresyon ilaçlarının etkisinden açıkça daha üstün olan kalıcı bir etkisi vardır.

Neyi tercih ettikleri sorulduğunda, insanların altı katı kadarı hap yerine psikoterapiyi tercih ediyor ancak tam tersi yanıt alınıyor. İsveç'te Ulusal Sağlık Kurulu, hafif ila orta şiddette depresyonu olan tüm yetişkinlere psikoterapi öneriyor; ancak bu, yalnızca yüzde 1'inin başarabildiği bir şey.

---------

Yazar: Peter C. Gøtzsche, MD (Peter C. Gøtzsche, MD, en iyi beş genel tıp dergisinde 100'den fazla makale yayınladı ve bilimsel çalışmalarına 150.000'den fazla atıf yapıldı. Psikiyatri ile ilgili birçok kitap yayınlamıştır; bunlar arasında Ölümcül Psikiyatri ve Organize İnkar, Ruh Sağlığı Hayatta Kalma Kiti ve Psikiyatrik İlaçlardan Çekilme ve Kritik Psikiyatri Ders Kitabı (Deadly Psychiatry and Organised Denial, Mental Health Survival Kit and Withdrawal from Psychiatric Drugs, and Critical Psychiatry Textbook) yer almaktadır. Şu anda bilimde dürüstlüğü ve doğruluğu koruma amacıyla Bilimsel Özgürlük Enstitüsü (Institute for Scientific Freedom) için kitle fonlaması yapıyor.)

Referans: Observational Studies Confirm Trial Results That Antidepressants Double Suicides

MIA, By Peter C. Gøtzsche, MD, February 8, 2025, ET:25.03.2025

NOT : Yabancı sitelerden alınan haber, makale gibi yabancı dillerin Türkçe çevirilerinde hatalar olabilir. Gerçek çevirileri öğrenmek için kaynaklarına gidip okuyabilirsiniz..

✔Türkiye'de Deli Author by Ertuğrul Yıldırım 🙂💓