Antipsikotik ilaçlara karşı dava: Yarardan çok zarara yol açan 50 yıllık bir geçmiş

"Antipsikotik ilaçlara karşı dava: Yarardan çok zarara yol açan 50 yıllık bir geçmiş",  Robert Whitaker, Görsel (MIA)

             "..... 'ilaçların beyinde, ilaçların hafifletmesi gereken semptomların kötüleşmesiyle ilişkili değişikliklere neden olduğunu' bulmuşlardır."

       "Standart nöroleptikler kullanan hastalar aynı zamanda 'körlük, ölümcül kan pıhtıları, sıcak çarpması, şişmiş göğüsler, göğüslerden sızıntı, iktidarsızlık, obezite, cinsel işlev bozukluğu, kan bozuklukları, ağrılı cilt döküntüleri, nöbetler, diyabet ve erken ölüm' gibi hastalıklardan da endişe duymaktadır."

           "Kanıtlar, tüm şizofreni hastalarının 'antipsikotik ilaçlara devam ettirilmesinin, uzun vadede kötü sonuçlar ürettiğini ve teşhis konulan tüm insanların en az %40'ını oluşturan büyük bir hasta grubunun, nöroleptiklere hiç maruz kalmasalar veya alternatif olarak ilaçları kademeli olarak bırakmaya teşvik edilseler daha iyi sonuçlar alacağını' tutarlı bir şekilde ortaya koymaktadır."

***

Özet.. Gelişmiş ülkelerde bakım standardı şizofreni hastalarını nöroleptiklerle tutmak olsa da, bu uygulama ilaçlar için 50 yıllık araştırma kaydıyla desteklenmemektedir. Eleştirel bir inceleme, bu bakım paradigmasının en azından toplamda uzun vadeli sonuçları kötüleştirdiğini ve tüm şizofreni hastalarının %40'ının veya daha fazlasının bu şekilde 'ilaçlanmasalar daha iyi durumda olacağını' ortaya koymaktadır. Kanıta dayalı bakım, iki ilkeye dayalı olarak antipsikotiklerin seçici kullanımını gerektirir: (a) ilk epizod hastalarında hemen nöroleptizasyon olmaması; (b) nöroleptiklerle stabilize edilen her hastaya bunları kademeli olarak bırakma fırsatı verilmelidir. Bu model iyileşme oranlarını önemli ölçüde artıracak ve kronik olarak hasta olan hastaların yüzdesini azaltacaktır. (c 2003 Elsevier Ltd. Tüm hakları saklıdır.)

Giriş.. Şizofreni için bakım standardı, hastaların süresiz olarak antipsikotik ilaçlarla tutulmasını gerektirir. Bu uygulama için kanıt, ilaçların akut psikotik semptomları tedavi etmede ve nüksetmeyi önlemede etkili olduğunu gösteren araştırmalardan gelir. Tarihçiler ayrıca, 1950'lerde nöroleptiklerin piyasaya sürülmesinin akıl hastanelerini boşaltmayı mümkün kıldığını ve bunun ilaçların faydalarının daha da kanıtı olduğunu savunuyorlar. Yine de, şizofrenide uzun vadeli sonuçlar zayıf kalmaya devam ediyor ve su terapilerinin ve temiz havanın günün tedavisi olduğu 100 yıl öncesine göre daha iyi olmayabilir.

Araştırma kayıtlarında belirgin bir paradoks var. Nöroleptiklerin etkinliği iyi belirlenmiş gibi görünse de, bu ilaçların hastaların yaşamlarını uzun vadede iyileştirdiğine dair kanıt eksikliği var. Bu paradoks yakın zamanda Avrupa Psikiyatri'de (Eur. Psychiatry) şu soruyu soran alışılmadık bir başyazıya yol açtı: "Nöroleptik ilaçların elli yılından sonra, şu basit soruyu cevaplayabiliyor muyuz: Nöroleptikler şizofreniyi tedavi etmede etkili midir?" Araştırma literatürünün yakından incelenmesi şaşırtıcı bir cevap sağlıyor. Kanıtların çoğunluğu, mevcut bakım standardının - teşhis konulan tüm hastalar için 'sürekli ilaç tedavisinin - yarardan çok zarar verdiğini' gösteriyor.

Nöroleptikler kurumsallaşmanın ortadan kaldırılmasını mı sağladı?

ABD'de Thorazine olarak pazarlanan klorpromazinin piyasaya sürülmesinin eyalet hastanelerinin boşaltılmasını mümkün kıldığı inancı Brill ve Patton'ın araştırmalarından kaynaklanmaktadır. 1960'ların başlarında, ABD'deki eyalet akıl hastanelerindeki hasta sayısının 1955'te 558.600'den 1961'de 528.800'e düştüğünü bildirdiler. İlaçla tedavi edilen hastalarla plasebo ile tedavi edilen hastaların taburcu oranlarını karşılaştırmamış olsalar da, nöroleptiklerin piyasaya sürülmeleriyle aynı zamana denk geldiği için düşüşte bir rol oynamış olması gerektiği sonucuna vardılar. İkisinin aynı anda meydana gelmesi bunun kanıtı olarak görüldü.

Ancak, açıkça kafa karıştırıcı faktörler vardı. 1950'lerin başlarında, ABD'deki Eyalet Hükümetleri Konseyi, federal hükümeti akıl hastalarının bakımının mali yükünü paylaşmaya çağırdı ve "ayakta tedavi kliniklerinin genişletilmesi ve yardıma ihtiyacı olan ancak hastaneye yatırılmayan kişilere bakım sağlamak için diğer toplum kaynaklarının geliştirilmesi gerektiğini" önerdi. Bu gündemin bir parçası olarak, eyaletler toplum bakımı girişimleri geliştirmeye başladı ve akıl hastalarını huzurevlerine ve yarı açık evlere yönlendirdi. Sosyal politikadaki bu değişiklik, Brill ve Patton tarafından gözlemlenen hasta sayısındaki hafif düşüşten kolayca sorumlu olabilirdi.

Üstelik, ilaçla ve ilaçsız tedavi edilen şizofreni hastalarının taburcu oranlarını karşılaştıran bir eyalet vardı ve sonuçları nöroleptikler için yapılan tarihi iddiayı desteklemiyordu. 1956 ve 1957'de Kaliforniya hastanelerine yatırılan 1413 ilk epizod erkek şizofreni hastasıyla yapılan bir çalışmada, araştırmacılar "ilaçla tedavi edilen hastaların daha uzun süre hastanede kalma eğiliminde olduklarını... ayrıca, ilk yatış şizofreni hastalarının daha yüksek bir yüzdesinin bu ilaçlarla tedavi edildiği hastanelerin, bu grup için bir bütün olarak daha yüksek tutma oranlarına sahip olma eğiliminde olduğunu" buldular. Kısacası, Kaliforniya araştırmacıları nöroleptiklerin hastaların topluma dönüşünü hızlandırmaktan ziyade iyileşmeyi engellediğini belirlediler.

ABD'de kurumsallaşmanın gerçek deinstitutionalization dönemi, hastaların sosyal ve mali politikalar tarafından yönlendirilen göçüyle 1963'ten 1970'lerin sonuna kadardı. 1963'te federal hükümet, eyalet kurumlarında olmayan akıl hastalarının bakımının bazı maliyetlerini üstlenmeye başladı ve iki yıl sonra Medicare ve Medicaid mevzuatı, eyalet hastanelerinde barındırılmadıkları sürece akıl hastalarının bakımı için federal fonlamayı artırdı. Doğal olarak, eyaletler hastane hastalarını özel huzurevlerine ve barınaklara taburcu ederek yanıt verdi. 1972'de Sosyal Güvenlik yasasında yapılan bir değişiklik, akıl hastalarına engellilik ödemeleri yapılmasına izin verdi ve bu da hastaneye yatırılan hastaların özel tesislere transferini hızlandırdı. Mali politikalardaki bu değişikliklerin bir sonucu olarak, eyalet akıl hastanelerindeki hasta sayısı 15 yıllık bir dönemde (1963-1978) 504.600'den 153.544'e düştü.

Etkinliğin belirlenmesi: Önemli NIMH denemesi...

Şizofreninin akut ataklarını azaltmada nöroleptiklerin etkililiğini kanıtladığı bugün hala alıntılanan çalışma, 1960'ların başında Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (National Institute of Mental Health -NIMH) tarafından yürütülen 344 hastayı kapsayan dokuz hastanelik bir çalışmaydı. Altı haftanın sonunda, ilaçla tedavi edilen hastaların %75'i, plasebo hastalarının %23'üne kıyasla "daha iyi (much improved)" veya "çok daha iyi (very much improved)" idi. Araştırmacılar, nöroleptiklerin artık sadece "sakinleştiriciler (tranquilizers)" olarak değil, "şizofreni karşıtı (antischizophrenic)" ajanlar olarak kabul edilmesi gerektiği sonucuna vardı. Görünüşe göre bu yıkıcı bozukluk için sihirli bir kurşun bulunmuştu.

Ancak üç yıl sonra, NIMH araştırmacıları hastalar için bir yıllık sonuçları bildirdiler. Çok şaşırtıcı bir şekilde, "plasebo tedavisi gören hastaların, üç aktif fenotiyazin alan hastalara göre tekrar hastaneye yatırılma olasılıklarının daha düşük olduğunu" buldular. Bu sonuç rahatsız edici bir olasılığı gündeme getirdi: İlaçlar kısa vadede etkili olsa da, belki de uzun vadede insanları psikoza karşı biyolojik olarak daha savunmasız hale getirdiler ve böylece bir yılın sonunda daha yüksek tekrar hastaneye yatırılma oranlarına sahip oldular.

NIMH çekilme çalışmaları...

Bu rahatsız edici raporun ardından, NIMH iki ilaç bırakma çalışması yürüttü. Her birinde, nüks oranları çekilmeden önceki nöroleptik dozajla korelasyon halinde arttı. İki çalışmada, plasebo kullanan hastaların yalnızca %7'si takip eden altı ay içinde nüksetti. Günlük 300 mg'dan az klorpromazin kullanan hastaların %23'ü ilacın kesilmesinin ardından nüksetti; bu oran 300-500 mg kullananlarda %54'e ve 500 mg'dan fazla kullananlarda %65'e çıktı. Araştırmacılar şu sonuca vardı: "Nüksün, hastanın plaseboya başlamadan önce aldığı sakinleştirici ilacın dozuyla önemli ölçüde ilişkili olduğu bulundu - doz ne kadar yüksekse, nüks etme olasılığı da o kadar yüksekti."

Sonuçlar bir kez daha nöroleptiklerin hastaların psikoza karşı biyolojik duyarlılığını artırdığını ileri sürdü. Diğer raporlar kısa sürede bu şüpheyi derinleştirdi. Hastalar ilaçlarını güvenilir bir şekilde aldıklarında bile, nüksetme yaygındı ve araştırmacılar 1976'da "ilaç kullanımı sırasında nüksetmenin, ilaç verilmediğinde olduğundan daha şiddetli olduğu" sonucuna vardılar. Bockoven tarafından yapılan retrospektif bir çalışma da ilaçların hastaları kronik olarak hasta ettiğini gösterdi. 1947'de Boston Psikopat Hastanesi'nde ilerici bir bakım modeliyle tedavi edilen hastaların %45'inin taburcu olduktan sonraki beş yıl içinde nüksetmediğini ve %76'sının bu takip süresinin sonunda toplum içinde başarılı bir şekilde yaşadığını bildirdi. Buna karşılık, 1967'de bir toplum sağlık merkezinde nöroleptiklerle tedavi edilen hastaların yalnızca %31'i sonraki beş yıl boyunca nüksetmeden kaldı ve bir grup olarak 1947 kohortundakilere göre çok daha "sosyal olarak bağımlıydılar" - refaha ve diğer destek biçimlerine ihtiyaç duyuyorlardı.

İlaç tedavisi ve deneysel bakım biçimleri...

Nöroleptiklerin yararları konusundaki tartışmalar artarken, NIMH yeni kabul edilen şizofreni hastalarının ilaçsız başarılı bir şekilde tedavi edilip edilemeyeceği sorusunu yeniden ele aldı. 1970'lerde bu olasılığı inceleyen NIMH tarafından finanse edilen üç çalışma yürütüldü ve her durumda, yeni kabul edilen ve ilaçsız tedavi gören hastalar, geleneksel şekilde tedavi görenlerden daha iyi durumdaydı. (1)

        "1960'ların başında May, beş tedavi biçimini karşılaştıran bir çalışma yürüttü: ilaç, EKT, psikoterapi, psikoterapi artı ilaç ve ortam terapisi. Kısa vadede, ilaçla tedavi edilen hastalar en iyi performansı gösterdi. Sonuç olarak, şizofreni hastalarının psikoterapi ile tedavi edilemeyeceğinin kanıtı olarak gösterildi. Ancak, uzun vadeli sonuçlar daha ayrıntılı bir hikaye anlatıyordu. Başlangıçta mileu terapisi ile tedavi edilen ancak ilaç almayan hastaların yüzde elli dokuzu ilk çalışma döneminde başarıyla taburcu edildi ve bu grup "takip (döneminde) en azından diğer tedavilerden elde edilen başarılardan daha iyi olmasa da en az onlar kadar iyi işlev gördü". Bu nedenle, May çalışması ilk bölüm hastalarının çoğunun başlangıçta ilaçlar yerine "mileu terapisi" ile tedavi edilirse uzun vadede daha iyi durumda olacağını öne sürdü." (1)

1977'de Carpenter, çalışmasındaki ilaçsız hastaların yalnızca %35'inin taburcu olduktan sonraki bir yıl içinde nüks ettiğini, nöroleptiklerle tedavi edilen hastaların ise %45'inin nüks ettiğini bildirdi. İlaçsız hastalar ayrıca depresyon, duygusuzlaşmış duygular ve gecikmiş hareketlerden daha az muzdaripti. Bir yıl sonra, Rappaport ve arkadaşları, bir devlet hastanesine yatırılan 80 genç erkek şizofreni hastasıyla yapılan bir deneyde, nöroleptiksiz tedavi edilen hastaların sadece %27'sinin taburcu olduktan sonraki üç yıl içinde nüks ettiğini, ilaçlı grupta ise bu oranın %62 olduğunu bildirdi. Son çalışma, NIMH'deki şizofreni araştırmaları başkanı Mosher'dan geldi. 1979'da, profesyonel olmayan kişiler tarafından yönetilen deneysel bir evde nöroleptiksiz tedavi edilen hastaların, hastanede ilaçla tedavi edilen bir kontrol grubundan iki yıllık bir süre boyunca daha düşük nüks oranlarına sahip olduğunu bildirdi. Diğer çalışmalarda olduğu gibi, Mosher, ilaçsız tedavi edilen hastaların daha iyi işleyen grup olduğunu bildirdi.

Üç çalışma da aynı sonuca işaret etti: Nöroleptiklere maruz kalma, uzun vadeli nüksetme sıklığını artırdı. Carpenter'ın grubu bilmeceyi tanımladı. "Hastalar bir kez ilaca alındıktan sonra, nöroleptiklerle devam ederlerse nüksetmeye daha az yatkın oldukları konusunda hiçbir şüphe yok. Peki ya bu hastalar başlangıçta hiç ilaçla tedavi edilmemiş olsaydı?... Antipsikotik ilaçların bazı şizofreni hastalarını hastalığın doğal seyrinde olacağından daha fazla gelecekteki nüksetmeye yatkın hale getirebileceği olasılığını gündeme getiriyoruz."

1970'lerin sonlarında, Montreal'deki McGill Üniversitesi'nde iki doktor olan Guy Chouinard ve Barry Jones, bunun neden böyle olduğuna dair biyolojik bir açıklama sundular. Beyin, nöroleptiklere -beyindeki tüm D2 dopamin reseptörlerinin %70-90'ını bloke eden- patolojik bir hakaretmiş gibi tepki verir. Telafi etmek için, dopaminerjik beyin hücreleri D2 reseptörlerinin yoğunluğunu %30 veya daha fazla artırır. Beyin artık dopamine karşı "aşırı duyarlı"dır ve bu nörotransmitterin psikozun bir aracı olduğu düşünülmektedir. Kişi psikoza karşı biyolojik olarak daha savunmasız hale gelmiştir ve ilaçları aniden bırakırsa şiddetli nüksetme riski özellikle yüksektir. İki Kanadalı araştırmacı şu sonuca vardı: "Nöroleptikler, hem diskinetik hem de psikotik semptomlara yol açan bir dopamin aşırı duyarlılığı üretebilir. Bir çıkarım, böyle bir aşırı duyarlılık geliştiren bir hastada psikotik nüksetme eğiliminin, hastalığın normal seyrinden daha fazlasıyla belirlendiğidir... nöroleptik tedaviye devam etme ihtiyacının kendisi ilaca bağlı olabilir."

Çeşitli çalışmalar bir arada, nöroleptiklerin sonuçları iyileşmeden nasıl uzaklaştırdığına dair ikna edici bir resim çizdi. Bockoven'ın retrospektifi ve diğer deneylerin hepsi, nöroleptiklere asgari düzeyde veya hiç maruz kalmama durumunda, psikotik bir kriz geçiren ve şizofreni teşhisi konulan kişilerin en az %40'ının hastaneden ayrıldıktan sonra tekrarlamayacağını ve belki de %65'inin uzun vadede oldukça iyi işlev göreceğini öne sürdü. Ancak, ilk bölüm hastaları nöroleptiklerle tedavi edildikten sonra onları farklı bir kader bekliyordu. Beyinleri, psikoza karşı biyolojik duyarlılıklarını artıracak ilaç kaynaklı değişikliklere uğrayacaktı ve bu da kronik olarak hasta olma olasılıklarını artıracaktı.

Dünya sağlık örgütü çalışmaları...

1969 yılında Dünya Sağlık Örgütü, "gelişmiş" ülkelerdeki şizofreni sonuçlarını "gelişmemiş" ülkelerdeki sonuçlarla karşılaştırmak için bir çalışma başlattı. Sonuçlar bir kez daha şaşırtıcıydı. Üç fakir ülkedeki hastalar - Hindistan, Nijerya ve Kolombiya - iki yıllık ve beş yıllık takiplerde ABD ve diğer dört gelişmiş ülkedeki hastalardan önemli ölçüde daha iyi durumdaydı. Tamamen iyileşme ve toplumda iyi durumda olma olasılıkları daha yüksekti - WHO araştırmacıları, "bu hastaları olağanüstü iyi bir sosyal sonuç karakterize etti" diye yazdı - ve sadece küçük bir azınlık kronik olarak hastalanmıştı. Beş yıl sonra, fakir ülkelerdeki hastaların yaklaşık %64'ü asemptomatikti ve iyi işlev görüyordu. Buna karşılık, zengin ülkelerdeki hastaların sadece %18'i bu en iyi sonuç kategorisindeydi. Sonuçlardaki fark o kadar büyüktü ki WHO araştırmacıları, gelişmiş bir ülkede yaşamanın şizofreni hastasının asla tam olarak iyileşemeyeceğinin "güçlü bir göstergesi" olduğu sonucuna vardı.

Bu bulgular doğal olarak ABD ve diğer zengin ülkelerdeki psikiyatristleri etkiledi. Bu kadar kötü sonuçlarla karşı karşıya kalan birçok kişi, WHO çalışmasının hatalı olduğunu ve yoksul ülkelerdeki hastaların bir kısmının şizofreni değil, daha hafif bir psikoz türüyle hasta olması gerektiğini savundu. Bu eleştiriyi akılda tutarak, WHO 10 ülkede iki yıllık sonuçları karşılaştıran bir çalışma yürüttü ve hepsi Batı kriterlerine göre teşhis edilen ilk dönem şizofreni hastalarına odaklandı. Sonuçlar aynıydı. WHO araştırmacıları, "Gelişmekte olan ülkelerdeki hastaların daha iyi bir sonuca sahip olduğu doğrulandı" diye yazdı. Yoksul ülkelerde şizofreni hastalarının %63'ünün iyi sonuçları vardı. Sadece üçte birinden biraz fazlası kronik olarak hasta oldu. Zengin ülkelerde, iyi-kötü sonuçların oranı neredeyse tam tersiydi. Sadece %37'sinin iyi sonuçları vardı ve kalan hastalar çok iyi durumda değildi.

DSÖ araştırmacıları sonuçlardaki belirgin farklılığın nedenini tespit edemediler. Ancak, sağlanan tıbbi bakımda bir fark olduğunu belirttiler. Fakir ülkelerdeki doktorlar genellikle hastalarını nöroleptiklerde tutmazken, zengin ülkelerdeki doktorlar tutuyordu. Fakir ülkelerde hastaların yalnızca %16'sı nöroleptiklerde tutuluyordu. Gelişmiş ülkelerde hastaların %61'i bu tür ilaçlarda tutuluyordu. Araştırma kayıtları bir kez daha aynı hikayeyi anlatıyordu. DSÖ çalışmalarında, ilaçların sürekli kullanımı ile kötü uzun vadeli sonuçlar arasında bir korelasyon vardı.

MRI çalışmaları...

Çoğu araştırmacı şizofreninin olası nedenlerini araştırmak için MRI kullanırken, az sayıda araştırmacı nöroleptiklerin beyin üzerindeki etkilerini incelemek için bu teknolojiyi kullanmıştır. Bu araştırmacılar ilaçların serebral kortekste atrofiye ve bazal ganglionların genişlemesine neden olduğunu bulmuşlardır. Dahası, Pennsylvania Üniversitesi'ndeki araştırmacılar 1998'de ilaç kaynaklı bazal ganglionların genişlemesinin "hem negatif hem de pozitif semptomların daha şiddetli olmasıyla ilişkili" olduğunu bildirmiştir. Başka bir deyişle, 'ilaçların beyinde, ilaçların hafifletmesi gereken semptomların kötüleşmesiyle ilişkili değişikliklere neden olduğunu' bulmuşlardır.

Nüks (tekrarlama -relapse) çalışmaları...

Daha önce tartışıldığı gibi, nöroleptiklerin etkinliğine dair kanıtların iki yönlü olduğu belirtilmektedir. İlk olarak, 1960'larda yapılan NIMH denemesi, nöroleptiklerin akut psikoz ataklarını azaltmada plasebodan daha etkili olduğunu bulmuştur. İkinci olarak, ilaçların nüksetmeyi önlediği gösterilmiştir. 1995'te Gilbert, 4365 hastayı içeren 66 nüksetme çalışmasını inceledi ve toplu kanıtları özetledi: Nöroleptiklerden çekilen hastaların yüzde elli üçü 10 ay içinde nüksetti, ilaca devam edenlerin ise yüzde 16'sı. "Bu ilaçların psikotik nüksetme riskini azaltmadaki etkinliği iyi belgelenmiştir" diye yazdı.

İlk bakışta, bu sonuç ilaçların hastaları kronik olarak hasta ettiğini gösteren araştırmayla çelişiyor gibi görünüyor. Ancak bu bulmacanın bir cevabı var ve bu cevap açıklayıcı. Rappaport, Mosher ve Carpenter'ın çalışmaları, deneyin başında nöroleptik kullanmayan ancak daha sonra plasebo veya nöroleptik ile tedavi edilen hastaları içeriyordu. Ve bu çalışmalarda, nüks oranları plasebo grubunda daha düşüktü. Buna karşılık, Gilbert tarafından incelenen 66 çalışma ilaç yoksunluğu çalışmalarıydı. Analiz ettiği çalışmalarda, nöroleptiklerle stabilize edilen hastalar iki kohorta ayrıldı: Biri ilaçları almaya devam edecekti, diğeri almayacaktı ve çalışmalar, nöroleptiklerini bırakan kişilerin tekrar hasta olma olasılıklarının daha yüksek olduğunu güvenilir bir şekilde buldu. 

Bu nedenle, literatür, nüksetme oranlarının üç gruba ayrıldığını öne sürüyor: ilk etapta nöroleptik almayanlar için en düşük, ilaçları sürekli alanlar için daha yüksek ve ilaçları bırakanlar için en yüksek. Ancak bu resim bile yanıltıcıdır.

Öncelikle, ilaç bırakma çalışmaları çoğunlukla nöroleptiklere iyi yanıt veren seçilmiş bir grupta yürütülmüştür, genel hasta popülasyonunda değil. Gerçek dünyada, hastaneye yatırılan hastaların %30'a kadarı nöroleptiklere yanıt vermemektedir. Yanıt veren ve taburcu edilenlerin üçte birinden fazlası, ilaçlarını güvenilir bir şekilde alsalar bile, sonraki 12 ay içinde nükseder ve tekrar hastaneye yatırılmaları gerekir. Bu nedenle, şizofrenik bir kriz geçiren kişilerin %50'sinden azı standart nöroleptiklere yanıt verir ve bir yıla kadar nükssüz kalır, ancak nüks çalışmaları büyük ölçüde bu iyi yanıt veren grupta yürütülmüştür. 1998'de Hogarty, bu çalışma tasarımının antipsikotiklerle gerçek nüks oranlarının yanlış anlaşılmasına nasıl yol açtığını şöyle açıkladı: "Literatürde yapılan yeniden değerlendirme, ilaç kullanan hastalarda hastaneden bir yıl sonra nüks oranının %40 olduğunu ve stresli ortamlarda yaşayan hastalarda daha önceki %16 tahminlerinden çok daha yüksek bir oranın olduğunu göstermektedir."

Aynı zamanda, nüksetme çalışmaları, ilacı bırakan gruplarda nüksetme riskini abartan şekillerde tasarlanmıştı. Gilbert'e yanıt olarak, Baldessarini aynı 66 çalışmayı yeniden analiz etti, sadece ilacı bırakan kohortu "ani çekilme (abrupt-withdrawal)" ve "kademeli çekilme (gradual-withdrawal)" gruplarına ayırdı. Aniden bırakılan gruptaki nüksetme oranının, kademeli gruptakinden üç kat daha yüksek olduğunu belirledi. Başka bir deyişle, aşırı nüksetme riskinin çoğuna neden olan şey ani bırakmaydı. Gerçekten de, nüksetme literatürünün daha ileri bir incelemesinde Baldessarini, ilaçlarını kademeli olarak bırakan şizofreni hastalarının yalnızca üçte birinin altı ay içinde nüksettiğini ve bu altı aylık noktaya tekrar hastalanmadan ulaşanların sonsuza kadar iyi kalma şansının yüksek olduğunu buldu. "Daha sonraki nüksetme riski dikkate değer derecede sınırlıydı" sonucuna vardı.

Nüks çalışmaları, şizofreni hastaları için sürekli ilaç tedavisini vurgulayan bir bakım paradigmasını desteklemek için alıntılanmıştır. Ancak daha yakından incelendiğinde yeni bir resim ortaya çıkmaktadır. Nöroleptik kullanan hastalar için gerçek dünyadaki birinci yıl nüks oranının %40 olduğu, ilaçlardan kademeli olarak çekilen hastalar için oranın ise %33 olduğu anlaşılmaktadır. Bu nedenle, kötü deneme tasarımı ortadan kaldırıldığında, sürekli ilaç kullanımına dair kanıtlar ortadan kalkar. Aynı zamanda, hastaların çoğunluğunun - kademeli çekilme çalışmalarında üçte ikisi - ilaçlar olmadan oldukça iyi bir şekilde yaşayabildiğini gösteren kanıtlar ortaya çıkmaktadır.

Faydadan çok zarar veriyor...

Nöroleptikler hakkındaki bu inceleme şaşırtıcı görünse de, araştırma kaydı aslında oldukça tutarlıdır. 1960'ların başındaki temel NIMH çalışması, ilaçların kısa vadeli bir faydası olduğunu, ancak uzun vadede ilaçla tedavi edilen hastaların daha yüksek nüks oranlarına sahip olduğunu buldu. Benzer şekilde, Bockoven retrospektif çalışmasında, nöroleptiklerle tedavi edilen hastaların kronik olarak hasta olma olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Carpenter, Mosher ve Rappaport'un deneylerinin hepsi, ilaçla tedavi edilen hastalarda daha yüksek nüks oranları gösterdi ve 1979'da Kanadalı araştırmacılar bunun neden böyle olduğuna dair biyolojik bir açıklama hazırladılar. Dünya Sağlık Örgütü, hastaların düzenli olarak ilaç kullanmadığı yoksul ülkelerde daha yüksek iyileşme oranları bildirdi. Son olarak, Pennsylvania Üniversitesi'ndeki araştırmacılar tarafından yapılan MRI çalışmaları, ilaç kaynaklı kroniklik sorununu ikna edici bir şekilde doğruladı. 'İlaç tedavisinin beyinde patolojik bir değişikliğe yol açması ve semptomların kötüleşmesi', neden-sonuç ilişkisinin ikna edici bir örneğidir.

Bu nedenle, standart nöroleptiklerin uzun vadede bir kişinin kronik olarak hasta olma olasılığını artırdığını gösteren çok sayıda kanıt bulunmaktadır. Bu sonuç, ilaçların 'nöroleptik malign sendrom, Parkinson semptomları ve tardif diskinezi' gibi çok çeşitli rahatsız edici yan etkilere neden olduğu düşünüldüğünde özellikle sorunludur. Standart nöroleptikler kullanan hastalar aynı zamanda 'körlük, ölümcül kan pıhtıları, sıcak çarpması, şişmiş göğüsler, göğüslerden sızıntı, iktidarsızlık, obezite, cinsel işlev bozukluğu, kan bozuklukları, ağrılı cilt döküntüleri, nöbetler, diyabet ve erken ölüm' gibi hastalıklardan da endişe duymaktadır.

Tüm bu faktörler göz önüne alındığında, standart nöroleptiklerin terapötik olarak nötr olduğu sonucuna varmak zordur. Bunun yerine, araştırma kayıtları verilen zararı göstermektedir ve kayıtlar yaklaşık 50 yıllık araştırma boyunca tutarlıdır. [Ek A'daki "Başarısızlığa Kadar Zaman Çizelgesi'ne (Timeline to Failure)" bakın. ]

Daha iyi bir model: nöroleptiklerin seçici kullanımı...

En azından bu tarih, en iyi bakım modelinin nöroleptiklerin seçici kullanımını içereceğini savunuyor. Amaç, bunların kullanımını en aza indirmek olurdu. Avrupa'daki birkaç araştırmacı bu hedefe dayalı programlar geliştirdi ve her durumda iyi sonuçlar bildirdiler. İsviçre'de Ciompi, Mosher'ın Soteria Projesi'nden esinlenerek bir ev kurdu ve 1992'de, hiç veya çok düşük dozda ilaçla tedavi edilen ilk bölüm hastalarının, geleneksel olarak tedavi edilen hastalara göre "önemli ölçüde daha iyi sonuçlar" gösterdiği sonucuna vardı. İsveç'te Cullberg, deneysel bir programda tedavi edilen ilk bölüm hastalarının %55'inin üç yılın sonunda nöroleptikleri başarıyla bıraktığını ve diğerlerinin son derece düşük dozda klorpromazin ile tedavi edildiğini bildirdi. Üstelik, bu şekilde tedavi edilen hastalar, takip döneminde geleneksel tedavi gören hastalara göre hastanede daha az gün geçirdiler. Lehtinen ve Finlandiya'daki meslektaşları, ilk üç hafta boyunca nöroleptikler olmadan ilk bölüm hastalarını tedavi etmeyi ve ardından yalnızca "kesinlikle gerekli" olduğunda ilaç tedavisine başlamayı içeren bir çalışmadan beş yıllık sonuçlara sahipler. Beş yılın sonunda, deney grubunun %37'si hiçbir zaman nöroleptiklere maruz kalmamıştı ve %88'i iki ila beş yıllık takip döneminde hiçbir zaman tekrar hastaneye yatırılmamıştı.

Bu sonuçlar, ABD'de sürekli ilaç kullanımına dayalı standart modelin ardından elde edilenlerden çok daha iyidir. Gerçekten de, Güney Kaliforniya Üniversitesi'nden John Bola, bu tür deneysel çalışmalara ilişkin meta-analizinde, çoğunun "ilaç kullanmayan denekler için daha iyi uzun vadeli sonuçlar gösterdiği" sonucuna varmıştır.

Atipikler: Yeni bir dönemin şafağı mı?

Kabul edilmelidir ki, burada incelenen zayıf uzun vadeli sonuçlar kaydı standart nöroleptikler tarafından üretilmiştir. Zayıf sonuçlar ayrıca, 1980'lerin sonuna kadar hastalara yüksek dozlar vermeyi içeren ABD'deki reçeteleme uygulamalarını da yansıtabilir. Klozapin ve risperidon ve olanzapin gibi diğer atipikler için uzun vadeli araştırma kaydı henüz yazılmadı.

Bu yeni ilaçların daha iyi sonuçlara yol açacağını umuyoruz, ancak şüpheci olmak için nedenler var. Artık yaygın olarak kabul edildiği gibi, atipiklerin klinik deneyleri tasarım gereği eski ilaçlara karşı önyargılıydı ve bu nedenle yeni ilaçların gerçekten daha iyi olduğuna dair ikna edici bir kanıt yok. Atipik ilaçlarla tardif diskinezi riski azaltılabilse de, obezite, hiperglisemi, diyabet ve pankreatit riskinin artması gibi kendi yeni sorunlarını da beraberinde getiriyorlar. Bu yan etkiler bir araya geldiğinde, atipiklerin düzenli olarak bir tür metabolik işlev bozukluğuna neden olduğu ve bu nedenle uzun süreli kullanımlarının erken ölüme yol açacağı endişesini ortaya çıkarıyor. Atipiklerin ayrıca, tıpkı eski ilaçlar gibi 'D2 reseptörlerinde artışa neden olduğu' gösterildi ve bunun, ilaç kullanan hastaları 'psikoza karşı, biyolojik olarak daha savunmasız hale getiren mekanizma olduğuna' inanılıyor.

Özet...

Tıp tarihi, bir süre hevesle benimsenen ve daha sonra zararlı olduğu gerekçesiyle reddedilen terapi örnekleriyle doludur. Kanıtların bilimsel olarak incelenmesinin bizi bugün böyle bir çılgınlıktan kurtarması bekleniyor. Ve bilim aslında reçeteleme uygulamalarına rehberlik edecek araştırma verileri sağlamıştır. Kanıtlar, tüm şizofreni hastalarının 'antipsikotik ilaçlara devam ettirilmesinin, uzun vadede kötü sonuçlar ürettiğini ve teşhis konulan tüm insanların en az %40'ını oluşturan büyük bir hasta grubunun, nöroleptiklere hiç maruz kalmasalar veya alternatif olarak ilaçları kademeli olarak bırakmaya teşvik edilseler daha iyi sonuçlar alacağını' tutarlı bir şekilde ortaya koymaktadır. (Şizoaffektif bozukluk veya daha hafif bir psikoz türü teşhisi konulan hastaların ilaçlar olmadan da iyi durumda olabilecekleri yüzdesi, şüphesiz çok daha yüksektir.)

Bu sonuç da yeni bir sonuç değil. Yaklaşık 25 yıl önce, psikofarmakolojinin öncü isimlerinden Jonathan Cole, kışkırtıcı bir şekilde "Bakım Antipsikotik Terapisi: Tedavi Hastalıktan Daha mı Kötü? (Maintenance Antipsychotic Therapy: Is the Cure Worse than the Disease?)" başlıklı bir makale yayınladı. Araştırma verilerini inceledikten sonra, "her hastada ilacın kesilmesinin uygulanabilirliğini belirlemek için bir girişimde bulunulması gerektiği" sonucuna vardı. Kanıtlar, kademeli olarak geri çekilmeyi içeren bir bakım standardını destekledi. O zamandan bu yana nöroleptiklerin araştırma kayıtları - özellikle WHO çalışmaları ve Pennsylvania Üniversitesi'ndeki araştırmacılar tarafından yapılan MRI çalışması - tavsiyesinin bilgeliğini doğruluyor.

Gerçekten de Harding'in uzun vadeli çalışması, kademeli olarak geri çekilmenin tam iyileşme yolunda önemli bir adım olduğunu gösteriyor. 1950'lerde Vermont eyalet hastanesinin arka koğuşlarında yatan şizofreni hastalarının üçte birinin otuz yıl sonra tamamen iyileştiğini ve bu grubun bir ortak özelliğinin olduğunu buldu: hepsi uzun zaman önce nöroleptik almayı bırakmıştı. Hastaların hayatları boyunca ilaç kullanması gerektiğinin bir "mit" olduğu ve "gerçekte sonsuza kadar ilaca ihtiyaç duyanların küçük bir yüzde olabileceği" sonucuna vardı.

Yine de, tüm bu kanıtlara rağmen, bugün psikiyatri içinde nöroleptikleri seçici bir şekilde kullanmayı içeren ve kademeli geri çekilmeyi bakım standardına entegre edecek uygulamaları benimsemek konusunda neredeyse hiçbir tartışma yok. Bunun yerine, psikiyatri ters yönde hareket ediyor ve şizofreni geliştirme "riski" altında olduğu söylenenler de dahil olmak üzere giderek daha büyük bir hasta popülasyonuna antipsikotik reçete ediyor. Antipsikotik kullanımının bu şekilde genişlemesi açıkça finansal çıkarlara hizmet etse de, birçok kişiye zarar vereceği kesin olan bir tedavidir.

Ek A... Nöroleptikler için bir zaman çizelgesi...

Klinik Öncesi
1883 Fenotiyazinler (d), sentetik boyalar olarak geliştirildi. 

1934 USDA, fenotiyazinleri böcek ilacı olarak geliştirdi.
1949 Fenotiazinlerin sıçanlarda ip tırmanma yeteneklerini engellediği gösterildi.
1950 Rhone Poulenc, anestezik olarak kullanılmak üzere bir fenotiyazin olan klorpromazini sentezledi.

Klinik öykü/standart nöroleptikler..

1954 ABD'de Thorazine olarak pazarlanan klorpromazinin Parkinson hastalığının semptomlarını tetiklediği bulundu. 

1955 Klorpromazinin ensefalit lethargica'ya benzer semptomlara neden olduğu söylendi. 

1959 Nöroleptiklerle bağlantılı kalıcı motor disfonksiyonuna dair ilk raporlar, daha sonra tardif diskinezi olarak adlandırıldı. 

1960 Fransız doktorlar, nöroleptiklere karşı potansiyel olarak ölümcül bir toksik reaksiyon tanımladı, daha sonra nöroleptik malign sendrom olarak adlandırıldı. 

1962 California Ruh Sağlığı Departmanı, klorpromazin ve diğer nöroleptiklerin hastanede kalış süresini uzattığını belirledi
1963 Altı haftalık NIMH ortak çalışması, nöroleptiklerin güvenli ve etkili "antişizofrenik" ilaçlar olduğu sonucuna varmıştır. 

1964 Nöroleptiklerin hayvanlarda ve insanlarda öğrenmeyi bozduğu bulunmuştur. 

1965 NIMH ortak çalışmasının bir yıllık takibi, ilaçla tedavi edilen hastaların plasebo hastalarına göre tekrar hastaneye yatırılma olasılığının daha yüksek olduğunu bulmuştur. 

1968 NIMH, bir ilaç bırakma çalışmasında, nüksetme oranlarının dozajla doğrudan ilişkili olduğunu bulmuştur. Hastaların çekilmeden önce aldıkları dozaj ne kadar yüksekse, nüksetme oranı da o kadar yüksektir. 

1972 Tardif diskinezinin Huntington hastalığına veya "postensefalitik beyin hasarına" benzediği söylenmektedir. 

1974 Bostonlu araştırmacılar, nöroleptik öncesi dönemde nüks oranlarının daha düşük olduğunu ve ilaçla tedavi edilen hastaların sosyal olarak bağımlı olma olasılıklarının daha yüksek olduğunu bildiriyorlar.
1977 Şizofreni hastalarını ilaç ve ilaçsız kollara rastgele ayıran bir NIMH çalışması, ilaçsız hastaların sadece %35'inin taburcu olduktan sonraki bir yıl içinde nüks ettiğini, ilaçla tedavi edilen hastaların ise %45'inin nüks ettiğini bildiriyor. 

1978 Kaliforniyalı araştırmacı Maurice Rappaport, nöroleptiksiz tedavi gören hastalarda belirgin şekilde daha iyi üç yıllık sonuçlar bildiriyor. İlaçsız hastaların sadece %27'si taburcu olduktan sonraki üç yıl içinde nüksetti, ilaçlı hastaların ise %62'si nüksetti. 

1978 Kanadalı araştırmacılar, bir hastayı nüksetmeye daha yatkın hale getiren, "nöroleptik kaynaklı aşırı duyarlı psikoz" adını verdikleri, beyindeki ilaç kaynaklı değişiklikleri açıklıyor. 

1978 Nöroleptiklerin sıçanların beyinlerinde %10 hücre kaybına neden olduğu bulundu. 

1979 İlaçla tedavi edilen hastalarda tardif diskinezinin yaygınlığının %24 ila %56 arasında değiştiği bildirilmiştir. 

1979 Tardif diskinezinin bilişsel bozuklukla ilişkili olduğu bulunmuştur. 

1979 NIMH'de şizofreni çalışmalarının şefi olan Loren Mosher, nöroleptikler olmadan tedavi edilen Soteria hastaları için üstün bir yıllık ve iki yıllık sonuçlar bildirmektedir.
1980 NIMH araştırmacıları, nüksetmeyen ilaç tedavisi gören hastalarda "körelmiş etki" ve "duygusal geri çekilme"de artış olduğunu ve nöroleptiklerin nüksetmeyen hastalarda "sosyal ve rol performansını" iyileştirmediğini buldular. 

1982 Nöroleptiklerin neden olduğu Parkinson semptomlarını tedavi etmek için kullanılan antikolinerjik ilaçların bilişsel bozukluğa neden olduğu bildirildi. 

1985 İlaç kaynaklı akatizi intiharla bağlantılıdır. 

1985 Vaka raporları, ilaç kaynaklı akatiziyi şiddetli cinayetlerle ilişkilendirir. 

1987 Tardif diskinezi, negatif semptomların kötüleşmesi, yürüyüş zorlukları, konuşma bozukluğu, psikososyal bozulma ve hafıza eksiklikleriyle bağlantılıdır. Bunun hem "motor hem de bunama bozukluğu" olabileceği sonucuna vardılar. 

1992 Dünya Sağlık Örgütü, şizofreni sonuçlarının, hastaların yalnızca %16'sının sürekli olarak nöroleptik kullandığı fakir ülkelerde çok daha üstün olduğunu bildiriyor. WHO, gelişmiş bir ülkede yaşamanın, bir hastanın asla tam olarak iyileşmeyeceğinin "güçlü bir göstergesi" olduğu sonucuna varıyor.

Klinik öykü/standart nöroleptikler...

1992 Araştırmacılar nöroleptiklerin nöroleptik kaynaklı eksiklik sendromu adını verdikleri tanınabilir bir patolojiye neden olduğunu kabul ediyorlar. Parkinson, akatizi, körelmiş duygular ve geç diskineziye ek olarak, nöroleptiklerle tedavi edilen hastalar 'körlük, ölümcül kan pıhtıları, aritmi, sıcak çarpması, şişmiş göğüsler, sızdıran göğüsler, iktidarsızlık, obezite, cinsel işlev bozukluğu, kan bozuklukları, cilt döküntüleri, nöbetler ve erken ölüm' gibi artan insidanslardan muzdariptir. 

1994 Nöroleptiklerin beyindeki kaudat bölgesinin hacminde artışa neden olduğu bulundu. 

1994 Harvard araştırmacıları, ABD'deki şizofreni sonuçlarının son 20 yılda kötüleştiğini ve artık 20. yüzyılın ilk on yıllarından daha iyi olmadığını bildiriyorlar. 

1995 Nöroleptiklerle tedavi edilen şizofreni hastalarında "gerçek dünya" nüks oranlarının, hastaneden taburcu olduktan sonraki iki yılda %80'in üzerinde olduğu ve bunun nöroleptik öncesi döneme göre çok daha yüksek olduğu söylendi. 

1995 İlaçla tedavi edilen hastalarda "yaşam kalitesinin" "çok kötü" olduğu bildirildi.
1998 MRI çalışmaları, nöroleptiklerin kaudat, putamen ve talamusta hipertrofiye neden olduğunu ve artışın "hem negatif hem de pozitif semptomların daha şiddetli olmasıyla ilişkili" olduğunu göstermektedir. 

1998 Nöroleptik kullanımının serebral korteks atrofisiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. 

1998 Harvard araştırmacıları, nöroleptiklerin beyinde nöronal hasara neden olma sürecinin "oksidatif stres" olabileceği sonucuna varmıştır.

1998 İki veya daha fazla nöroleptikle tedavinin erken ölüm riskini artırdığı bulunmuştur. 

2000 Nöroleptikler ölümcül kan pıhtılarıyla ilişkilendirilmiştir. 

2003 Atipiklerin obezite, hiperglisemi, diyabet ve pankreatit riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.

------
Yazar ve Referans: The case against antipsychotic drugs: a 50-year record of doing more harm than good

By Robert Whitaker, Medical Hypotheses (2004) 62, 5–13, ET:13-14.06.2025

(a)https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/relapse

(b)https://www.merriam-webster.com/dictionary/era

(c)https://www.madinamerica.com/robert-whitaker-new/

(d)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556113/#:~:text=Phenothiazines%20are%20a%20group%20of,psychotic%20disorders%20with%20delusional%20manifestations.

SÖZLÜK; -"Fenotiyazinler (Phenothiazines), şizofreni, bipolar bozukluklar, bulantı ve kusmanın kontrolü ve sanrısal belirtiler gösteren diğer psikotik bozuklukların tedavisinde kullanılan, birinci nesil tipik antipsikotik ilaçlar olarak etiketlenen, azot ve kükürt içeren bir grup heterosiklik bileşiktir." (d)

-relapse, "genellikle kötü /olumsuz bir şeyin nüksetmesi, tekrarlaması (örneğin sağlığın kötüleşmesi gibi)... ; / Relapse (nüksetme)... "Bir hastalığın veya hastalığın belirti ve semptomlarının iyileşme döneminden sonra geri dönmesi. Relapse (nüksetme) ayrıca sigara içmek gibi bağımlılık yapan bir madde veya davranışın kullanımına geri dönmeyi de ifade eder." (a)

-gradual, "kademeli, aşamalı; derece derece, azar azar, yavaş yavaş" vb gibi... ; -gradually, "kademeli olarak, aşamalı olarak" vb gibi.. ; -abrupt, "ani, beklenmedik" gibi.. ; -abruptly, "aniden, birdenbire, ansızın, beklenmedik şekilde" gibi.. (Google çeviri, sözlük)

-"era (çağ), yeni veya belirgin bir şeylerin düzeniyle işaretlenmiş bir tarih dönemini ifade eder. age (çağ, yaş), belirgin bir figür veya özelliğin hakim olduğu oldukça kesin bir dönem için sıklıkla kullanılır." (b) ; -era, "çağ, çığır, devir, tarih başlangıcı" vb... ; -age, "yaş, çağ, yaşlılık" vb.. (Google çeviri, sözlük)

-atypical, "tipik olmayan, alışılmamış" vb.. ; / -atypical, "bir tür, grup veya sınıfın temsilcisi değil. "hedef kitlenin oldukça atipik (atypical) olan insanların bir örneği."; "Mayıs ve Kasım aylarında biraz atipik sonuçlar vardı." (Google Search, Oxford Languages sağlayıcısından..)

NOT : Yabancı sitelerden alınan haber, makale gibi yabancı dillerin Türkçe çevirilerinde hatalar olabilir. Gerçek çevirileri öğrenmek için kaynaklarına gidip okuyabilirsiniz..

✔Türkiye'de Deli Author by Ertuğrul Yıldırım 🙂💓