Şüpheli Bilim: Hamilelikte Antidepresanların Risklerini Küçümsemek

"Şüpheli Bilim: Hamilelikte Antidepresanların Risklerini Küçümsemek", Pic (MIA)

Birçok araştırma, hamilelik sırasında antidepresan kullanımının çocukta nörogelişimsel bozukluk riskini artırdığını ortaya koymuştur. Aynı zamanda, tıbbi web siteleri genellikle riskleri küçümser ve iki çalışmanın incelenmesi, bu risklerin ne kadar şüpheli bir bilimsel yaklaşımla göz ardı edildiğini ortaya koymaktadır.

Arka Plan... 

 Amerika'da Deli (Mad in America), hamilelikte antidepresan kullanımının yenidoğan ve çocuğun uzun vadeli sağlığı için önemli riskler oluşturabileceğini anlatan uzun bir çalışma listesi sunan bir kaynak sayfası yayınladı. Serotoninin fetal gelişimdeki rolü göz önüne alındığında, fetüs için en büyük riskleri oluşturması beklenenler en yaygın antidepresanlardır - SSRI'lar ve SNRI'lar.

Serotonin, beyindeki serotonin sisteminde nöronlar arasında sinyal iletiminde rol oynayan önemli bir nörotransmitter olarak bilinir. Serotonin ve reseptörleri ayrıca solunum, kan akışı ve pıhtılaşma, mesane kontrolü ve bağırsak hareketliliği, cinsel işlev ve daha fazlasını düzenler. Acıktığınızda - ister yemek, ister hava, uyku, seks, uyuşturucu veya tuvalet ihtiyacı olsun - serotonin size bunu bildirmeye yardımcı olur. 

Serotonin ayrıca fetal gelişimde de önemli bir rol oynar. Hızlı gelişimin ilk sekiz haftasında embriyolardaki hücreler arasında iletişim kurarak, hücrelerin çoğalmasına, göç etmesine ve gerektiği gibi gelişmesine veya ölmesine yardımcı olur; bu süreç vücutta ve beyinde gerçekleşir. Embriyo oluşum planında "hücresel dil"i (cellular language) sağlar.

Serotoninin fetal gelişimde ve doğum sonrası sağlıkta oynadığı önemli rol göz önüne alındığında, serotonin seviyelerini değiştiren ilaçların fetüs ve çocuğun sağlığı için risk oluşturması belki de şaşırtıcı değildir. 

Riskler arasında "düşük, kalp ve yüz deformasyonları dahil olmak üzere büyük doğum kusurları, intrauterin büyüme geriliği, prematürelik, düşük doğum ağırlığı, gebelik yaşına göre küçük doğumlar, yenidoğan yoğun bakım ünitesine (YBÜ /NICU "newborn intensive care unit") yatışlar, düşük Apgar puanları (genel yenidoğan sağlığının göstergeleri), gelişimsel gecikmeler, konuşma/dil bozuklukları ve otizm, depresyon ve DEHB dahil olmak üzere nöropsikiyatrik bozukluklar" yer almaktadır. 

Gerçekten de, bilinen ilaç mekanizmaları, hücre davranışındaki değişiklikler, ortaya çıkan embriyo anormallikleri ve doğum kusurları ve anormal davranış riski yüksek olan çocuklar arasında doğrudan bağlantılar vardır; bu durum, görünüşte bozulmuş duygusal işlemeyi de içermektedir.

Gebelikte antidepresan kullanımı, yenidoğanları doğumdan sonra "ani ilaç bırakma (/soğuk hindi -cold turkey)" sendromuna maruz bırakabilir. Bazen yenidoğan yoksunluk sendromu, yenidoğan ilaç bırakma sendromu veya yenidoğan uyum bozukluğu sendromu olarak adlandırılan bu belirtiler arasında solunum problemleri veya titreme yer alabilir. Araştırmacılar, doğum sırasında serotonerjik ilaçlar kullanan annelerin yenidoğanlarının %60'ından fazlasında bu tür ilaç bırakma belirtileri bulmuşlardır, ancak bu belirtiler genellikle birkaç gün içinde düzelir. 

Daha da önemlisi, gebeliğin son dönemlerinde SSRI kullanımı, kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini iki katına çıkarır. Mutlak risk düşük olsa da (1000 canlı doğan bebekte 3, ortalama 1000 canlı doğan bebekte 1,2'lik bir insidansa karşılık), etkilenen yenidoğanların %10 ila %60'ı ölmekte ve hayatta kalanların yaklaşık %25'i gelişimsel gecikmeler ve engellilikler de dahil olmak üzere uzun vadeli sorunlar yaşamaktadır. 

Son olarak, anneleri hamilelik sırasında SSRI ilaçları kullanan yenidoğanların tedaviye yanıt verme olasılığı daha düşüktür ve bu fark ilk ay boyunca daha da artar.

Riskleri küçümsemek...

Bu araştırmaların sonucunda açıkça görülen şey, gebelik sırasında antidepresan kullanımının, yenidoğanın bir şekilde annenin ilaç maruziyetinden olumsuz etkilenme riskini artırdığıdır. Çeşitli çalışmalar, ABD'deki hamile kadınların yaklaşık %8'inin gebelik sırasında bir noktada antidepresan kullandığını ortaya koymuştur.

Bu bilgi kadınlara ve kamuoyuna sunulmalıdır. Ancak, yaygın olarak güvenilen bilgi kaynakları antidepresan risklerini küçümsemekte ve bunun yerine bu risklerin sorumluluğunu genellikle "tedavi edilmemiş depresyona" yüklemektedir.

Örneğin, Johns Hopkins Tıp Merkezi web sitesinde, Johns Hopkins Kadın Ruhsal Bozukluklar Merkezi müdür yardımcısı Lauren Osborne'un kamuoyuna yönelik şu mesajını içeren bir "Antidepresanlar ve Gebelik (Antidepressants and Pregnancy)" sayfası bulunmaktadır:

   "Gebelik sırasında seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi antidepresan ilaçlar kullanan kadınlar, ilaçların doğum kusurlarına neden olup olamayacağından endişe duyabilirler. Bu konuda iyi haberler var. Osborne, gebelik sırasında ilaçların dozunun kademeli olarak azaltılmasına genellikle gerek olmadığını söylüyor. Osborne, "Antidepresanların doğum kusurlarına neden olmadığını büyük bir güvenle söyleyebiliriz" diyor. Ayrıca, gebelik sırasında alınan antidepresanların bebekler üzerindeki fiziksel etkilerini bulan çoğu çalışmanın, annenin psikiyatrik hastalığının etkilerini hesaba katmadığını da ekliyor."

Mayo Kliniği web sitesi, riskleri tamamen reddetmese de, bunlarla ilgili endişeleri küçümsüyor. Web sitesi, anne tarafından kullanılan antidepresanlarla ilişkili doğum kusuru risklerinin "çok düşük" olduğunu söylüyor; yenidoğan solunum güçlüğünü geçici bir yoksunluk belirtisi olarak tanımlıyor ve "hamilelik sırasında antidepresan kullanımı ile çocuklarda otizm ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu riski arasındaki bağlantı belirsizliğini koruyor. Ancak çoğu çalışma riskin çok küçük olduğunu, bazı çalışmalar ise hiç risk olmadığını göstermiştir. " diyor. 

Mayo Kliniği web sitesinin belirttiği gibi, bazı çalışmalar risk olmadığı sonucuna varmıştır. Bu tür çalışmaların yazarları, kendi "ham" verilerinin, hamilelik sırasında SSRI veya SNRI antidepresan kullanan annelerin çocuklarında bu tür anormalliklerin veya zararların riskinin önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermesine rağmen bunu yapmışlardır. 

Bu yazarlar, olası karıştırıcı faktörleri hesaba katmak için verilere "düzeltmeler" yaparlar ve bu düzeltmeler, riski artık "istatistiksel olarak anlamlı" bir fark olarak kabul edilmeyecek bir seviyeye düşürebilir. Bu düzeltmeler, bu çalışmalardaki metodolojik titizliğin eksikliği nedeniyle, düzelttiklerinden daha fazla yanlılık getirebilir. Özellikle, modelleri "çarpışma yanlılığı"ndan muzdarip olabilir çünkü antidepresan kullanımı ile nörogelişimsel risk arasındaki herhangi bir nedensel ilişkinin, antidepresan kullanımından etkilenen faktörler kontrol edilerek bozulmamasını sağlamak için öncelikle uygun nedensel şema oluşturma işlemi yapmamışlardır.

İşte bu türden iki çalışma.

JAMA'da 2017 yılında yayınlanan bir çalışmada, Brown ve arkadaşları, 2002-2010 yılları arasında Ontario'da hamilelikleri sırasında kamu tarafından sağlanan reçeteli ilaç kapsamından yararlanan annelerin doğurduğu 35.906 çocuğun sonuçlarını geriye dönük olarak incelediler.

Bu grupta, annelerine gebelikleri sırasında en az iki kez ardışık SSRI veya SNRI reçete edilen 2.837 çocuk ve gebelikleri sırasında SSRI veya SNRI'ye maruz kalmamış 33.069 çocuk bulunmaktaydı. Araştırmacılar, her grupta iki yaşından sonra otizm spektrum bozukluğu tanısı konulan çocuk sayısını belirlediler.

SSRI'ye maruz kalan grupta, 2837 çocuktan 58'ine iki yaşından sonra otizm spektrum bozukluğu tanısı konmuştu (%2). Maruz kalmayan grupta ise 33. 069 çocuktan 335'ine (%1) bu tanı konmuştu. Bu, antidepresan grubunda bu tanının konulma riskinin "ham" olarak iki katına çıktığını ve "istatistiksel olarak anlamlı (statistically significant)" bir fark olduğunu gösterdi. 

Araştırmacılar daha sonra, "yüksek boyutlu eğilim puanları" kullanan bir eşleştirme tekniğine dayalı tahminleri ayarlayarak her grup için riskleri yeniden hesapladılar. Bu, bir tedavinin etkisini tahmin etmek için, çok sayıda potansiyel karıştırıcı faktör açısından benzer görünen gruplar oluşturmak için kullanılan istatistiksel bir yöntemdir. Bu nedenle, bu analiz, iki grup arasındaki hasta farklılıklarını ayarlamak için tasarlanmıştır. Bu analizi yaptıktan sonra, araştırmacılar, anne karnında antidepresanlara maruz kalan çocuklarda otizm spektrum bozukluğu tanısı konulma riskinin 1,61 kat daha yüksek olduğunu belirlediler. 

Ancak, bu düzeltmeden sonra göreceli risk belirgin şekilde daha yüksek kalmasına rağmen, P değeri 0,05'ten küçük veya eşit olduğunda artık "istatistiksel olarak anlamlı bir fark (statistically significant difference)" olmaktan zar zor uzaktı. Ve bu "istatistiksel olarak anlamlı olmayan" bulguyla araştırmacılar, makalelerinin tartışma bölümünde şu sonuca vardılar:

   "Kanada'nın Ontario eyaletinde kamu ilaç sigortasından yararlanan annelerin çocuklarında, anne karnında serotonerjik antidepresan maruziyeti, maruz kalmama ile karşılaştırıldığında, çocukta otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili bulunmamıştır."

Ancak, birçok araştırmacının belirttiği gibi, 0,05'lik bir P değerinde "istatistiksel olarak anlamlı" veya "anlamlı değil" bulgusu, bir etkiyi pratik olarak anlamlı veya anlamsız olmak üzere iki kategoriye ayıran bir çizgi çizmek olarak anlaşılmamalıdır. Bunun yerine, bir P değeri, gözlemlenen kanıt ile tüm gerçeği bilseydik görmeyi beklediğimiz şey arasındaki "uyumluluğu" veya bulgunun olası sonuçlar aralığına düştüğüne dair "güveni" tanımlar. 

Bu aralık, uyumluluk veya güven aralığı olarak hesaplanır. Bu örnekte, %95 uyumluluk aralığı 997 ile 2,59 arasında değişmektedir; bu, bu çalışma birçok kez tekrarlansa bile, her seferinde göreceli riskin bu aralıkta kalma olasılığının %95 olduğu anlamına gelir. 997'lik alt uçta, iki grup arasında hiçbir fark yoktur, oysa üst uçta, anneleri hamilelik sırasında SSRI veya SNRI alan çocuklarda risk 2,59 kat daha fazladır. Bir istatistikçinin belirttiği gibi, bu uyumluluk aralığı, tedavinin gerçekten de bir zararla ilişkili olabileceğine dair bir kanıt olarak görülmelidir. İşte istatistikçinin bu tür bir uyumluluk aralığına ilişkin açıklaması:

   "Eğer bir RR (göreceli risk) için %95 güven aralığı 0,95–2,20 ise, geleneksel yorum "anlamlı değil" olurdu; ancak daha iyi bir yorum, sonuçların büyük ölçüde risk artışıyla uyumlu olduğu yönünde olurdu."

Bu çalışmada, uyumluluk aralığı incelendikten sonra bile, antidepresanlara maruz kalan çocuklarda yaklaşık 1,61'lik göreceli riskin, artmış riskin olmadığına dair bir kanıt olmaktan ziyade, "riskte artışla büyük ölçüde uyumlu" bir veri noktası olduğu görülmektedir. 

Ayrıca, bu çalışmada araştırmacıların birkaç alt analiz gerçekleştirdiği de dikkat çekicidir. Ayarlamadan sonra bile, SSRI veya SNRI kullanımına bağlı otizm spektrum bozukluğu riskindeki artış, "duygudurum ve anksiyete bozuklukları" olan kadınlarda, SSRI'lara (SNRI'lara kıyasla) ve "ikinci veya üçüncü trimester antidepresan maruziyetine" bağlı olarak istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır. 

Bu bulgular, sonuçlarının SSRI ve SNRI antidepresanlarına rahim içi maruziyet ile çocuğun otizm spektrum bozukluğu tanısı alma riski arasında "hiçbir ilişki olmadığını" gösterdiğine dair kesin bir sonuca varmayı açıkça haklı çıkarmamaktadır. 

JAMA Internal Medicine'de 2022 yılında yayınlanan bir çalışmada, Suarez ve meslektaşları, 2000-2015 yılları arasında gerçekleşen toplam 3 milyon doğumu kapsayan iki veri tabanından (biri Medicaid hastalarından, diğeri özel sigortalı hastalardan) elde edilen çocukların sonuçlarını analiz ettiler. Anneleri gebeliğin ikinci yarısında antidepresan kullanan çocukların (145.702) sonuçlarını, gebelik boyunca hiç antidepresan kullanmayan çocukların (3.032.745) sonuçlarıyla karşılaştırdılar ve her iki gruptaki çocuklardan 12 yaşına kadar nörogelişimsel bozukluk - DEHB, otizm spektrum bozukluğu, öğrenme bozukluğu ve 4 diğer bozukluk - tanısı alanların sayısını belirlediler.

Bir kez daha, gebeliğin bu son aşamasında antidepresanlara maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel bozuklukların "ham" oranının, maruz kalmayan gruba göre 1,76 kat daha yüksek olduğunu buldular. 12 yaşına gelindiğinde, Medicaid veri tabanındaki maruz kalan çocukların %47'sine ve özel veri tabanındaki maruz kalan çocukların %25'ine bir tür nörogelişimsel bozukluk teşhisi konmuştu. Maruz kalmayan grupta ise bu rakamlar sırasıyla %31 ve %15 idi. 

Bu veriler, iki grup arasında göreceli riskte önemli bir olası farkı gösterdi: "antidepresan maruziyetiyle ilişkili nörogelişimsel sonuç riskinde iki katına kadar artış." Mutlak risk de o kadar önemliydi ki, araştırmacılar bu çalışmanın "Antidepresan maruziyeti olan bireylerin çocuklarında nörogelişimsel bozuklukların yaygın olduğunu" ortaya koyduğunu belirtti. 

Ancak araştırmacılar daha sonra "ölçülen potansiyel karıştırıcı faktörlerin kapsamlı bir listesini" incelediler ve bu, maruz kalan çocuklar için çok daha düşük bir "ayarlanmış" risk olan 0,97-1,18'e yol açtı. Ardından araştırmacılar, anneleri gebeliğin son döneminde antidepresan kullanan çocukların sonuçlarını, anneleri "son adet döneminden (LMP "last menstrual period") önceki 90 gün içinde, ancak LMP'den önceki 30 gün içinde değil" kullanan çocukların sonuçlarıyla karşılaştırdılar. Bu, tahmini riski 0,94-1,24'e düşürdü. Eğer gebelik öncesi dönemde antidepresan maruziyeti risk taşıyorsa, bu "bırakanlar (discontinuers)" tanımı bulgularını sıfıra doğru yönlendirecektir. Sonrasında, araştırmacılar analizlerini, annelerinin bir gebelik sırasında antidepresan kullandığı ve diğerinde kullanmadığı ailelerdeki farklı çocukların nörogelişimsel sonuçlarını karşılaştırabilecekleri tüm örneklemin küçük bir bölümüyle sınırlandırdılar. Bu, tahmini riski 0,60-1,23'e düşürdü. Ardından araştırmacılar, "bu kohort çalışmasının sonuçları, gebelik sırasında antidepresan kullanımının çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riskini artırmadığını göstermektedir" sonucuna vardılar.

Görünüşe göre Suarez ve meslektaşları, Brown ve meslektaşları gibi, nedensel ilişkileri önceden ortaya koymadan ve antidepresan kullanımından etkilenen faktörleri (çarpışma faktörleri) kontrol etmediklerinden emin olmadan, önemli olabilecek çok sayıda şeyi (karıştırıcı faktörler) dikkate alarak ayarlama yapmışlardır. Bu durum, gebelik sırasında antidepresan kullanan anneler ile çocuklarının nörogelişimsel zarar görmesi arasındaki nedensel ilişkiyi bozan "çarpışma faktörü yanlılığı" yoluyla, düzelttiğinden daha fazla yanlılık getirme riskini taşımaktadır.

Ancak, ayarlamalardan sonra bile, yazarların analizleri, gebelik sırasında antidepresan kullanan annelerle ilişkili olarak otizm de dahil olmak üzere nörogelişimsel bozukluk risklerinde keskin bir artış olmasa da, büyük olasılıkla artış olduğunu göstermiştir. Ayarlanmış bir modelde, %95 uyumluluk aralığı 96-1,17 arasında değişmektedir; bu da, bu çalışma birçok kez tekrarlandığında, her seferinde göreceli riskin bu aralıkta kalma olasılığının %95 olduğu anlamına gelir. 0,96'lık en düşük değerde iki grup arasında fark yokken, en yüksek değerde ise gebeliğin son döneminde antidepresan kullanan annelerin çocuklarında risk 1,17 kat daha fazladır. HDPS ayarlanmış modeli benzer bir 97-1,18 güven aralığı üretti.

Tekrar belirtmek gerekirse, asıl önemli nokta, bu çalışmada sunulan kanıtların başlangıçta önemli olası riskleri göstermesidir. Yazarların bu risklere ilişkin sonraki tahminlerini azaltan ayarlamalar metodolojik titizlikten yoksundur, çünkü araştırmacılar, karıştırıcı faktörleri düzeltme girişimlerinin, antidepresan kullanımından etkilenen faktörleri kontrol ederek sonuçlarını bozmadığından emin olmak için nedensel ilişkileri şematize etme gibi temel ilk adımı atlamışlardır.

   "Bu çalışmada bir meslek birliğinin çıkarı söz konusudur. Yüksek yoğunluklu eğilim puanına göre ayarlanmış analizdeki kovaryatların tam sayısı gibi ayarlanmış modellerin ayrıntıları açıklanmamıştır. Bu ayarlamalardan kaynaklanan tahminler ve bunların, riskin olmadığına dair bu çalışmadan elde edilen kümülatif bir tablonun parçası olarak yanlış temsil edilmesi, hamile kadınlara antidepresan reçete eden bir tıp camiasının çıkarlarına hizmet etmektedir. Yazarlardan dördü ayrıca ilaç şirketleriyle mali bağlarını da açıklamıştır."

Sonuç olarak...

Bu konuda yapılan araştırmaların, gebelikte antidepresan kullanımının fetüse zarar verme riskini artırdığı yönünde bir nedensel bağlantı kurduğunu iddia etmiyorum. Ancak araştırma literatürü endişelenmek için nedenler sunuyor. Bu tür maruziyet, antidepresanlara maruz kalan çocuklarda bu bozuklukların "mutlak riski" düşük kalsa bile (otizm için yaklaşık %2-9), otizm ve diğer nörogelişimsel bozuklukların riskini önemli ölçüde artırıyor gibi görünüyor. Ayrıca, gebelikte SSRI ve SNRI kullanımına bağlı olarak düşük, yüz ve kalp kusurları, erken doğum ve solunum güçlüğü gibi birçok başka yüksek risk de bulunmaktadır. 

Bu çalışmaları eleştirmemdeki nokta, Johns Hopkins Tıp ve Mayo Kliniği web siteleri gibi popüler web sitelerinin gebelikte antidepresan kullanımının olası risklerini küçümserken, kanıtları görmezden gelip, haklı olmayan "risk yok" sonuçlarına dayanmalarıdır. Burada eleştirilen iki çalışmada, veriler hala endişe için neden oluşturmaktadır. 

Bilgilendirilmiş onam, kadınların ve kamuoyunun, anne karnında SSRI ve SNRI'lara maruz kalan çocuklarda önemli ölçüde yüksek "ham" veya düzeltilmemiş risk oranlarını gösteren araştırmalar hakkında bilgilendirilmesini gerektirir. Ayrıca, bu ilaçların bu tür risklere neden olmadığını kanıtlayan bilimsel bir veri bulunmadığı konusunda da bilgilendirilmelerini zorunlu kılar. Böylece hastalar ve kamuoyu, bu konudaki araştırma literatüründe mevcut olan belirsizliklerle başa çıkabilir; bu da çocukların uzun vadeli sağlığını baştan itibaren korumak için çok önemlidir.

Referans: Dubious Science: Downplaying the Risks of Antidepressants in Pregnancy
Vera Wilde (MIA), December 20, 2022, ET:26-27.02.2026

NOT : Yabancı sitelerden alınan haber, makale gibi yabancı dillerin Türkçe çevirilerinde hatalar olabilir. Gerçek çevirileri öğrenmek için kaynaklarına gidip okuyabilirsiniz..

✔Türkiye'de Deli Author by Ertuğrul Yıldırım 🙂💓